多种癌症类型如乳腺癌、卵巢癌和子宫癌中发现高水平的 B7-H4 表达，但B7-H4 mRNA 表达和蛋白质稳定性的分子机制鲜为人知。2025年5月8日，美国密歇根州安娜堡市密歇根大学医学院Weiping Zou团队在Nature Communications （IF 14.7）杂志上发表了题为“Palmitoylation prevents B7-H4 lysosomal degradation sustaining tumor immune evasion”的研究文章，确定在 ZDHHC3 催化的乳腺癌细胞中，B7-H4棕榈酰化阻止了其溶酶体降解并维持免疫抑制，此机制提供新型靶向治疗方案，从而治疗 B7-H4 表达肿瘤的患者。

乳房癌上皮细胞中的 B7-H4 提高癌肿近况

做者打造好几回种原位甲状腺纤维癌内部系 4H11，并将WT 和 B7-H4 KO 4H11 内部预防接种到也是型 C57BL/6 小鼠中。B7-H4 一些缺陷强势控制了免疫力力能力平常的小鼠的良性肺部良性良性恶性肿瘤种子发芽（图1 a-b），与 WT 良性肺部良性良性恶性肿瘤相对于，在 B7-H4-KO 良性肺部良性良性恶性肿瘤中的检测到更好的良性肺部良性良性恶性肿瘤侵润性 CD8+ T 内部，TNF-α 存在加强（图1c）；最后，B7-H4-KO 良性肺部良性良性恶性肿瘤聚集中含更好的干内部样 TCF-1+CD8+T 内部和更小的耗竭 TOX+CD8+ T 内部（图 1 d-g）。此类数据分析表示内源性 B7-H4 在小鼠甲状腺纤维癌中具备免疫力力控创意义。

图1 甲状腺癌组织细胞中的 B7-H4 驱动肉瘤重大突破（图源：Yan, et al., Nat Commun 2025）

B7-H4 棕榈酰化可以免其溶酶体分解

PTM 调理血清质增强性和亚血恶性肿瘤核地位。根据临床药理学传导人乳房增生 MDA-MB-468 癌血恶性肿瘤核中不同于类型的的 PTM 确定了需求，感觉棕榈酰化治理和改善剂 2-溴棕榈酸酯 （2-BP）相关性减低了 B7-H4 血清质量（图2a）。与之相悖的是，棕榈抑素 B（去棕榈酰化酶 APT1/2 的治理和改善剂），可增进B7-H4 血清的增大（图2 b-f）。以至于，棕榈酰化能够增强几种小鼠人与人乳房增生癌血恶性肿瘤核中的 B7-H4 血清理解。另一，根据增长溶酶体治理和改善剂或溶酶体转化酶治理和改善剂，可救活2-BP致使的B7-H4化学降解塑料（图2 k-m），情况说明B7-H4 根据棕榈酰化易受溶酶体介导的化学降解塑料。

图2 .B7-H4 棕榈酰化可以防其溶酶体可降解（图源：Yan, et al., Nat Commun 2025）

ZDHHC3 离子液体 B7-H4 在 Cys130 位点棕榈酰化，损失恶性肿瘤免疫性

应用质谱 （MS） 查重 B7-H4 的棕榈酰化，感觉棕榈酰基坐落 Cys130 残基上，位点变动（C130A）可观降底了其棕榈酰化水平方向（图3a）。与WT相较，C130A B7-H4受不到2-BP诱发的蛋白酶质化学降解，说明书C130 的棕榈酰化在确保 B7-H4 不稳定义性至关核心（图3 b-c）。 进第一步依据mRNA抒发爱、生物工程素交换法（ABE）、免疫系统共沉淀物（CO-IP）、过抒发爱或shRNA敲低等办法（图3 d-i），来确定ZDHHC3是 B7-H4 的重点棕榈酰基迁移酶，介导其在 C130 残基上的棕榈酰化。在ZDHHC3敲低的小鼠癌肿绘图中，癌肿产生亦放缓（图3 j-k），癌肿浸泡性 CD8+ T 上皮内部的數量和百分率都有所为上升，IFN-γ+ 和 TNF-α+ CD8+ T 上皮内部水平面增高，甚至 TCF-1+TOX-CD8+ 干上皮内部样 T 上皮内部的上升（图3 l-q），说明 ZDHHC3 稳定可靠 B7-H4 并介导 T 上皮内部调控，为了鼓励癌肿重大突破。

图3 ZDHHC3 催化剂的作用 B7-H4 在 Cys130 位点棕榈酰化，以此损伤癌症抗体

（图源：Yan, et al., Nat Commun 2025）

好的文章总结

PTM 会损害核氨基酸的性能特点，使给定核氨基酸也可以对生殖体细胞不确确定和外源热血对其进行基本功能改变。棕榈酰化在几种小鼠人与人乳腺炎癌生殖体细胞中就是一种生活显著的 PTM，可确认核营养素的稳固性。ZDHHC3 介导 B7-H4 棕榈酰化并不让其在溶酶体的挥发，此考核机制提拱两大类靶点缓解药物手段：一号种是靶点缓解药物肉瘤 ZDHHC3 以解除 B7-H4 棕榈酰化，最终得以损坏 B7-H4 核营养素的稳固性；然后种考虑是靶点缓解药物溶酶体，导至 B7-H4 挥发下载加速，最终得以缓解 B7-H4 表达出来肉瘤的患有。

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参考使用文章：

Yan Y, Yu J, Wang W, Xu Y, Tison K, Xiao R, Grove S, Wei S, Vatan L, Wicha M, Kryczek I, Zou W. Palmitoylation prevents B7-H4 lysosomal degradation sustaining tumor immune evasion. Nat Commun. 2025 May 8;16(1):4254. doi: 10.1038/s41467-025-58552-5.